Fórmula cuali-cuantitativa:
Cada comprimido de 8 mg contiene:
Perindopril terbutilamina
(equivalente a 6.675 mg de Perindopril)........... 8 mg
Excip. c.s.p                                             1 comprimido

Indicaciones terapéuticas:
- Hipertensión arterial
- Insuficiencia cardíaca

Farmacología clínica:
Mecanismo de acción: El Perindopril es un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) o quininasa es una exopeptidasa que permite, por una parte, la conversión de la angiotensina I en angiotensina II (vasoconstrictora) y, por otra parte, la degradación de la bradiquinina vasodilatadora un heptapéptido inactivo.
El Perindopril actúa por intermedio de su metabolito activo, el perindoprilato, siendo inactivos los otros metabolitos.
El Perindopril es la pro-droga del perindoprilato, el cual inhibe la ECA en humanos y en animales. Se cree que el mecanismo a través del cual el perindoprilato disminuye la presión sanguínea, es inhibición primaria de la ECA. La ECA es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión del decapéptido inactivo, angiotensina I, al octapéptido vasoconstrictor, angiotensina II. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor periférico, que estimula la secreción de aldosterona en la corteza suprarrenal e inhibe por feedback negativo  la secreción de renina. La  inhibición de la ECA resulta en la disminución de la angiotensina II del plasma y conduce a una menor vasoconstricción, con aumento de la actividad renina plasmática y disminución de la secreción de aldosterona.
Esto último produce diuresis y natriuresis,  y puede estar asociado con un pequeño aumento del potasio sérico.
La ECA es idéntica a la quininasa II, una enzima que degrada la bradiquinina. Aún no se ha establecido si el aumento de los niveles de bradiquinina, un potente péptido vasodepresor, juega un rol en los efectos terapéuticos del Perindopril LAZAR.
Mientras que el mecanismo principal del Perindopril en la reducción de la presión sanguínea se cree que es a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los inhibidores de la ECA tienen algunos efectos hasta en los casos de aparente hipertensión hiporreninémica. El Perindopril ha sido estudiado en pocos pacientes de raza negra, generalmente una población  de renina baja, y la respuesta promedio de la presión sanguínea diastólica al Perindopril fue la mitad de la respuesta vista con la raza blanca, un hallazgo consistente con la experiencia previa de otros inhibidores de la ECA.

Farmacocinética:
La administración oral de Perindopril tert-butilamina logra una rápida absorción, alcanzando el pico de concentración plasmática aproximadamente a la hora de administrado.
La biodisponibilidad oral absoluta del perindopril es de aproximadamente 75%. Luego de la absorción, aproximadamente el 30 a 50% del perindopril plasmático, es hidrolizado a su metabolito activo, perindoprilato, el cual tiene una biodisponibilidad media de alrededor del 25%. La concentración pico plasmática de perindoprilato se logra 3 a 7 horas después de la administración de Perindopril.  La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta el índice ni el grado de absorción del Perindopril pero reduce la biodisponibilidad del perindoprilato en alrededor 35%. (Ver Precauciones: Interacciones con Alimentos).
En la administración oral, el Perindopril exhibe una farmacocinética multiexponencial. La vida media del Perindopril asociada con la mayor parte de la eliminación es de aproximadamente 0.8 a 1.0 horas. En concentraciones plasmáticas muy bajas de Perindopril (<3 ng/ml), la  vida media de eliminación se prolonga de manera similar a otros inhibidores de ECA, como resultado de la disociación lenta del Perindopril de sus sitios de unión en el plasma y los tejidos. El Perindopril no se acumula con un régimen de dosificación múltiple de un comprimido por día.
El metabolito activo, perindoprilato, también exhibe una farmacocinética multiexponencial  luego de la administración oral de Perindopril. La formación del perindoprilato es gradual, alcanzando la concentración plasmática pico entre 3 y 7 horas. El clearance del perindoprilato  y sus metabolitos son casi exclusivamente renales.
Aproximadamente el 60% del Perindopril circulante está unido a las proteínas plasmáticas, pero sólo el 10 al 20% del perindoprilato circula unido. Por ello, las interacciones con otras drogas, mediadas a través de efectos sobre la unión proteica, no son anticipables.

Pacientes Ancianos: Las concentraciones plasmáticas de perindopril y perindoprilato en pacientes ancianos (>70 años) son aproximadamente dos veces mayores que las observadas en pacientes más jóvenes, reflejando en ambos casos una conversión aumentada de Perindopril a perindoprilato y una disminución de la excreción renal de perindoprilato

Pacientes Cardíacos: El clearance de perindoprilato está reducido en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, resultando en un área bajo la curva (ABC) en el intervalo de dosis un 40% más alto. (Ver Dosaje y administración).

Pacientes con insuficiencia renal: A un clearence de creatinina de 30 a 80 ml/minuto, el ABC es aproximadamente el doble que en un clearence de 100 ml/minuto. Cuando el clearance de creatinina cae por debajo de 30 ml/minuto, el ABC aumenta más significativamente.
En un estudio con un número limitado de pacientes, el clearance dialítico del Perindopril promedió entre 41.7 y 76.7 ml/minuto (media 52.0 ml/minuto). El clearance dialítico del perindoprilato promedió entre 37.4 a 91.0 ml/minuto (media 67.2ml/minuto) (Ver Dosificación y Administración).

Pacientes con Insuficiencia Hepática: La biodisponibilidad del perindoprilato está aumentada en pacientes con deterioro de la función hepática. Las concentraciones plasmáticas del perindoprilato en pacientes con insuficiencia hepática fueron aproximadamente un 50% mayores que aquellas observadas en sujetos sanos o en pacientes hipertensos con función hepática normal.

Farmacodinamia:
En estudios controlados con placebo, con monodosis de Perindopril (2 a 16 mg/día) en pacientes con presión arterial media de aproximadamente 150 /100 mm Hg, la dosis de 2 mg tuvo un efecto escaso, pero dosis de 4 a 16 mg disminuyeron la presión sanguínea. Las dosis de 8 y 16 mg fueron indistinguibles entre sí y ambas tuvieron un efecto mayor que la dosis de 4 mg. La magnitud del efecto sobre  la presión sanguínea fue similar en las posiciones de pié y supina, en general aproximadamente 1 mm Hg mayor en posición de pie. Los efectos en el valle de concentración fueron aproximadamente un 75-100% de los efectos observados en el pico de concentración. En general, el efecto del Perindopril se observa rápidamente y sus efectos aumentan ligeramente a lo largo de varias semanas.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
El Perindopril está indicado para el tratamiento de pacientes con hipertensión esencial. El Perindopril puede ser administrado solo o con otra clase de antihipertensivo, especialmente con diuréticos tiazidicos.
Cuando se administra perindopril, se debe recordar el hecho de que otro inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (captopril) puede causar agranulocitosis, particularmente en pacientes con deterioro de la función renal o colagenopatías. La información disponible es insuficiente para determinar si el perindopril tiene un potencial similar.
Uso en pacientes con Hipertensión arterial no complicada:
En pacientes con hipertensión arterial esencial, se recomienda una dosis inicial de 4 mg/día. La dosis puede ir ajustándose de acuerdo al registro de la cifra de tensión arterial medido justo antes de la siguiente toma, hasta lograr el control de la misma o alcanzar la dosis de 16 mg/día. La dosis usual de mantenimiento es de alrededor de 4 a 8 mg/día. Perindopril Lazar puede administrarse también en dos dosis diarias. Cuando ambos esquemas posológicos se comparan, el régimen de dos dosis diarias es levemente superior, pero por no más de 0,5 a 1 mmHg.
Uso en ancianos:
Se indica de igual modo que en los adultos jóvenes, hasta un máximo de 8 mg/día. Dosis superiores a 8 mg deben administrarse muy cuidadosamente y bajo estricta supervisión médica.
Uso en pacientes bajo tratamiento con diuréticos:
En pacientes que se encuentran recibiendo diuréticos puede ocasionalmente presentarse un episodio de hipotensión sintomática luego de la primera dosis de Perindopril Lazar. Para disminuir la posibilidad de que esto ocurra, se recomienda suspender la administración del diurético dos o tres días antes de comenzar el tratamiento con Perindopril Lazar. Si no fuera posible suspender el diurético, se recomienda comenzar la administración de Perindopril Lazar  con una dosis de 2 a 4 mg/día en una o dos tomas diarias, controlando cuidadosamente la tensión arterial durante las primeras horas luego del inicio del tratamiento hasta que las cifras tensionales se hayan estabilizado.
Uso en pacientes con insuficiencia renal:
Los pacientes con clearence superior a los 30 ml/min deben comenzar el tratamiento con una dosis inicial de 2 mg/día, y no pasar de los 8 mg/día como dosis máxima. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad de Perindopril Lazar en pacientes con clearence renal inferior a 30 ml/min. Durante la hemodiálisis, el perindopril es removido de la sangre como en los pacientes con función renal normal.

Contraindicaciones: El Perindopril está contraindicado en pacientes hipersensibles al fármaco o a cualquier otro inhibidor de la ECA. El Perindopril está también contraindicado en pacientes con historia de angioedema relacionado a un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.

Advertencias:
Anafilaxia y Posibles Reacciones relacionadas: las personas que reciben inhibidores de la ECA (incluyendo perindopril) pueden presentar una variedad de efectos adversos, algunos de ellos graves, presumiblemente porque los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina afectan el metabolismo de los eicosanoides y polipéptidos, incluyendo la bradiquinina endógena.
Angioedema. Se ha comunicado angioedema con compromiso de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis, y/o laringe, en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril (0.1% de los pacientes tratados con perindopril, en estudios norteamericanos)

Hipotensión: Como otros inhibidores de la ECA, el Perindopril puede causar hipotensión sintomática. El Perindopril ha sido asociado con hipotensión en el 0.3% de los pacientes hipertensos no complicados, en un estudio norteamericano controlado por placebo. Síntomas relacionados a hipotensión ortostática fueron reportados en otro 0.8% de los pacientes.

Agranulocitosis / Neutropenia: Otro inhibidor de la ECA, el captopril, ha demostrado causar agranulocitosis y depresión medular, raramente en pacientes sin complicaciones pero más frecuentemente en pacientes con deterioro renal, especialmente en pacientes con colagenopatías como lupus eritematoso sistémico o esclerodermia. La información disponible de estudios clínicos de perindopril son insuficientes para demostrar si perindopril causa un índice similar de angranulocitosis.

Mortalidad y Morbilidad fetal/neonatal: Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad fetal,  neonatal y muerte cuando son administrados a mujeres embarazadas. Varias docenas de casos han sido informados en la literatura mundial. Cuando se detecta un embarazo, los inhibidores de la ECA deberían suspenderse tan pronto como sea posible.
El uso de los inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo ha sido asociado con lesiones fetales y neonatales, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, daños renales reversibles o irreversibles y muerte. Se han comunicado también casos de oligohidramnios, presumiblemente debido a una función renal fetal disminuida.

Insuficiencia hepática: Raras veces, los inhibidores de la ECA han sido asociados con un sindrome que comienza con ictericia colestática y progresa a necrosis hepática fulminante, y a veces, muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y que desarrollen ictericia o elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas deberán discontinuar el uso del inhibidor de la ECA y recibir control médico apropiado.

PRECAUCIONES:
Generales:
Insuficiencia renal:
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, en individuos susceptibles pueden preverse algunos cambios en la función renal.
Pacientes con hipertensión arterial e ICC:
En pacientes con ICC severa donde la función renal puede depender de la actividad del sistema renina angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, pueden asociarse con oliguria y/o azotemia progresiva, y rara vez con insuficiencia renal aguda y/o muerte.
Pacientes hipertensos con estenosis de las arterias renales:
En pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal uni o bilateral pueden producirse aumentos de urea y creatinina en sangre. La experiencia con los inhibidores de la ECA sugiere que estos aumentos son en general reversibles con la discontinuación de la droga. En dichos pacientes, la función renal deberá ser controlada durante las primeras semanas de la terapia.
Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad vasculorrenal preexistente han desarrollado aumento -usualmente mínimo y transitorio- de la urea y creatinina séricas. Es más probable que estos aumentos ocurran en pacientes tratados concomitantemente con un diurético y en pacientes con una disfunción renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis del diurético, del Perindopril, o de ambas drogas. En algunos casos es necesario discontinuar alguna de las dos drogas, o ambas.
La evaluación de los pacientes hipertensos deberá siempre incluir una valoración de la función renal (VER Dosis y Administración).
Hiperkalemia:
En algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA se observaron aumentos de  potasio sérico. En estudios clínicos norteamericanos controlados, 1.4% de los pacientes que recibieron perindopril y 2.3% de los pacientes que recibieron placebo mostraron un aumento de los niveles de  potasio sérico mayores del 5.7 mEq/l. En la mayoría de los casos fueron registros aislados y que no parecían clínicamente relevantes y rara vez fueron causa de suspensión del tratamiento. Los factores de riesgo para el desarrollo de la hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus, y el uso concomitante de agentes como los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y/o sustitutos de la sal que contengan potasio. Si fuera necesario las drogas asociadas con aumento del potasio deberán ser usadas cuidadosamente. (Ver Interacciones con otras drogas).

Tos
Se han comunicado casos de tos persistente y no productiva con los inhibidores de la ECA, que se presume son causados por la inhibición de la degradación de bradiquinina endógena y siempre se resuelven con la discontinuación de la terapia. La tos inducida con el inhibidor de la ECA deberá ser considerada en el diagnóstico diferencial de la tos. En estudios controlados realizados con perindopril, la tos estuvo presente en el 12% de los pacientes a los que se les administraba perindopril y el 4.5% de los pacientes a los que se les administró placebo.

Interacciones con otras drogas:
Diuréticos:
Los pacientes que toman diuréticos y especialmente aquellos que comenzaron recientemente, pueden ocasionalmente experimentar una reducción excesiva en la presión sanguínea después de iniciada la terapia con perindopril. La posibilidad de un fuerte efecto hipotensor inicial puede minimizarse discontinuando el diurético o aumentando la ingesta de sal previamente al comienzo de tratamiento con perindopril.
Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio:
El perindopril puede aumentar el potasio sérico debido a su potencial para disminuir la producción de la aldosterona. El uso de diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno y otros), suplementos con potasio y otras drogas capaces de aumentar el potasio sérico (indometacina, heparina, ciclosporina, y otros) pueden aumentar el riesgo de hiperkalemia. Por lo tanto, si el uso concomitante de tales agentes está indicado, éstos deberían administrarse con precaución y se debe controlar frecuentemente el nivel de potasio sérico del paciente.
Litio:
Se han informado aumento del litio sérico y síntomas de toxicidad por litio en pacientes que reciben litio y tratamiento con inhibidores de la ECA.
Digoxina:
Un estudio farmacocinético controlado no ha demostrado variación alguna de las concentraciones de digoxina plasmática cuando se coadministró con perindopril, pero no se ha excluido que la digoxina pueda afectar la concentración plasmática de perindopril/perindoprilato.
Interacciones con alimentos:
La administración oral de perindopril con los alimentos no disminuye significativamente la tasa o grado de absorción del perindopril en relación con el estado de ayuno.
Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteraciones en la Fertilidad:
Carcinogénesis:
No se observaron evidencias de efectos carcinogénicos en estudios realizados en ratas y ratones cuando se administró por 104 semanas perindopril en dosis de hasta 20 veces (mg/kg) o 2 a 4 veces (mg/m²) la dosis clínica máxima (16 mg/día).

Mutagénesis:
No se detectó ningún potencial genotóxico del perindopril, perindoprilato y otros metabolitos en investigaciones in vitro e in vivo.
Alteraciones en la fertilidad:
No hubo efectos significativos en el desempeño reproductivo o fertilidad en la rata con una dosificación de hasta 30 veces (mg/kg) o 6 veces (mg/m²) la dosis clínica máxima propuesta de perindopril durante el período de espermatogénesis en varones u ovogénesis y gestación en mujeres.

Embarazo.
Las categorías C (primer trimestre de embarazo) y G (segundo y tercer trimestre de embarazo). Ver (Advertencias: Morbilidad Fetal/Neonatal y mortalidad).
Mujeres en período de lactancia:
La leche de ratas en lactancia tiene radioactividad luego de la administración de 14-C-perindopril. Se desconoce si el perindopril es secretado en la leche humana, se deben tomar precauciones cuando el perindopril es administrado a madres durante el período de lactancia.
Uso Pediátrico:
No han sido establecidas la seguridad y eficacia del perindopril en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico:
El efecto medio sobre la presión sanguínea del perindopril fue algo menor en pacientes de más de 60 años de edad que en pacientes más jóvenes, aunque la diferencia no fue significativa.

Reacciones Adversas:
La tos fue motivo de abandono del tratamiento en 1.3% de los pacientes con perindopril y el 0.4% de pacientes con placebo. Pese a que el vértigo no fue comunicado más frecuentemente en el grupo de perindopril (8.2%) que en el grupo de pacientes con placebo (8.5%), este síntoma se incrementó claramente con el aumento de la dosis, sugiriendo una relación causal con el perindopril. Otros síntomas informados comúnmente (1% o mayor), independientemente de su causalidad, incluyen: dolor de cabeza (23.8%), infección de las vías  respiratorias altas (8.6%), astenia (7.9%), rinitis (4.8%), dolor en los miembros inferiores (4.7%), diarrea (4.3%), edema (3.9%), faringitis (3.3%), infección urinaria (2.8%), dolor abdominal (2.7%), trastornos del sueño (2.5%), dolor de pecho (2.4%), heridas, parestesia, náuseas, rash (cada uno 2.3%), alergias estacional, depresión (cada una 2.0%), anormalidades ECG (1.8%), aumento de la TGP (1.7%), tinitus, vómitos (cada uno 1.5%), dolor cervical, disfunción sexual masculina (cada uno 1.4%), aumento de los triglicéridos, somnolencia (cada uno 1.3%), dolor articular, nerviosismo, mialgia, desordenes menstruales (cada uno 1.1%), flatulencia y artritis (cada uno 1.0%), pero ninguno de estos es más de un 1 % más frecuente con perindopril que con placebo.  Dependiendo del efecto adverso específico, aproximadamente del 30-70% de los síntomas más comunes fueron consideradas posible o probablemente relacionadas al tratamiento.

Test de funcionalismo hepático
Se han observado elevaciones de la TGP (1.6% con perindopril vs 0.9% con placebo) y TGO (0.5% con perindopril vs 0.4% con placebo) en ensayos clínicos controlados por placebo. Las elevaciones fueron generalmente leves y transitorias, resolviéndose al discontinuar el tratamiento.

Presentación:
Perindopril LAZAR 8 mg: Envases conteniendo 20 y 30 comprimidos.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

LAZAR S.A

Blvr. Artigas 1116 -Montevideo.